'포시가ㆍ자디앙' 등 SGLT2 억제제, 학술ㆍ임상서 당뇨 치료 대세 입증
'포시가ㆍ자디앙' 등 SGLT2 억제제, 학술ㆍ임상서 당뇨 치료 대세 입증
  • 김영우 기자
  • 승인 2020.02.18 08:00
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日 연구팀, 동물모델서 간 포도당 생성 기전 밝혀… 대규모 임상에선 당뇨병 환자 심혈관 사망 감소 확인

'SGLT2(나트륨 포도당 공동수송체2) 억제제'가 당뇨병 치료제로 적합한 기전임이 동물모델에서 밝혀지고 당뇨환자의 심혈관질환에 효과가 있다는 대규모 임상에서 입증됐다.

SGLT2 억제제는 신세뇨관에서 포도당이 재흡수돼 혈류 내로 들어가는 것을 막아, 소변으로 포도당이 배출되도록 함으로써 칼로리 손실 및 삼투압 이뇨 작용을 일으킨다. 이런 기전으로 혈당뿐만 아니라 체중을 조절하고, 나아가 혈압까지 일정 부분 낮추는 기전으로 알려지고 있다. 2014년 최초의 ‘포시가’(아스트라제네카)를 시작으로 '자디앙'(릴리) 등 현재는 당뇨치료제 대세로 자리잡고 있다. 포시가와 자디앙은 국내외에서 블록버스터 의약품으로 성장 중이다.

◇쥐실험서 규명… "인슐린 저항성 유무따라 당 생산 영향"

일본 가나자와(金澤) 대학 연구팀은 2형 당뇨치료제인 SGLT2 억제제가 간에서 포도당 생산에 어떤 영향을 주는지 밝혀냈다고 최근 발표했다.

2형 당뇨병은 인슐린 작용의 부족으로 혈당이 지속적으로 높아지는 질환이다. 당뇨병에서 고혈당 증상은 간에서 포도당 생성 항진이 중요한 역할을 하고 있다. SGLT2 억제제는 신장에서 포도당 배설을 촉진, 비의존적 인슐린으로 혈당을 낮추는 약으로 간에서의 포도당 생산을 증가시키는 것으로 알려졌다. 하지만 간에서 포도당 생성이 항진되는 2형 당뇨병과 비만에 SGLT2 억제제 투여가 간 포도당 생성을 증가시키는 기전은 분명히 밝혀지지 않고 있다.

연구팀은 간에서의 포도당 생성 반응을 쉽게 관찰할 수 있는 동물모델을 만들고 건강한 쥐와 비만한 쥐에 SGLT2 억제제를 투약, 간에서의 당 생산에 어떤 영향을 주는지를 검토했다.

그 결과, 인슐린 저항성이 없는 건강한 쥐에선 SGLT2 억제제 1회 투여로 간 포도당 생성 반응이 강화됐다. 반면 인슐린 저항성이 있는 비만한 쥐는 비정상적으로 강력한 간 포도당 생성 반응을 보여주지만, SGLT2 억제제 1회 투여에 따른 포도당 생성 반응은 증강시키지 못했다고 연구팀은 설명했다. 

또 비만한 쥐에 SGLT2 억제제를 장기적으로 투여하면 인슐린 저항성이 개선, 간에서의 포도당 생성 반응이 정상화됐다. 연구팀은 SGLT2 억제제가 간에서 포도당 생성에 대한 작용은 인슐린 저항성의 유무에 따라 다른 것을 발견했다.

이번 연구 성과는 간 포도당 생성이 증가한 2형 당뇨병 환자에 대한 치료제로 SGLT2 억제제가 효과적인 약제임을 시사하고 있다. 이번 연구 성과는 국제학술지 ‘Endocrinology’ 온라인 판에 게재됐다. <그림 참조>

간에서의 당 생산은 포도당 신생합성과 글리코겐 분해로 이뤄져 있다. 포도당 신생합성은 신생합성 효소의 활성 제어 및 젖산, 아미노산, 글리세롤 등의 간 외부에서 공급되는 포도당 신생합성 기질의 양에 따라 조절되고 있다. 포도당 신생합성 효소인 'G6Pase' 활성은 발현 양과 연관돼 있고 G6Pase을 코딩하는 유전자는 G6pc 발현 수준에서 제어되고 있다. SGLT2는 포도당 신생합성 효소의 발현 증가 및 간 글리코겐의 감소에 모두 작용, 간 당분 생산을 증가시킨다. [자료=가나자와대학]

4개 임상시험 대규모 데이터 분석… "심혈관계 부작용 12% 낮추고 사망률 17% 줄어"

대규모 다중 연구 검토에 따르면 SGLT2 억제제는 기존 심혈관질환(CVD)와 관계없이 2형 당뇨환자에게서 심혈관계(CVㆍCardiovascular) 사건 보호 효과를 제공할 가능성이 있음을 발견했다.

이전의 연구는 2형 당뇨병 및 CVD 환자에게서 SGLT2 억제제의 이점을 강조했지만, 다른 환자 하위 집단에 걸쳐 보호 효과가 확장됐는지는 명확하지 않았다.

이같은 사실은 미국 심장학회지(Journal of the American Heart Association)에 발표된 SGLT2 억제제 안전을 평가한 4개의 임상 데이터를 분석한 결과에서 나타났다.

연구자들은 데이터 분석을 바탕으로 SGLT2 억제제의 심혈관질환, 신장기능 저하, 심부전 등 주요 안전성 결과에 대한 영향을 확립했다.

전체적인 연구는 2형 당뇨환자 3만8723명을 대상으로 투여한 SGLT2 억제제 ‘인보카나’(카나글리플로진ㆍ얀센), ‘자디앙’(엠파글리플로진), ‘포시가’(다파글리플로진)가 평가됐다.

심혈관질환(59%), 신장기능 감소(20%), 심부전(12%)을 가진 환자를 대상으로 한 임상에서 주요 심혈관계 부작용(MACE)이 3828건, 심부전 입원 1192명, 심혈관계 사망 1506명이었고 다른 요인으로 2612명이 사망했다. 연구팀은 모든 환자 하위군에서 SGLT2 억제제로부터 치료 효과를 얻었다고 결론지었다.

연구팀에 따르면 심혈관계 부작용은 12% 낮췄고 심혈관계 사망률도 17%나 줄었다. 심혈관계 질환, 심부전, 신장기능 저하와 관계없이 심혈관 질환 혜택을 나타냈다. 신장기능 저하 환자는 뇌졸중 발병 위험도 감소시킨 것으로 나타났다.

연구자들은 환자마다 효과는 다를 수 있지만 SGLT2 억제제가 상당한 심혈관계 보호하지 못했다는 증거를 발견하지는 못했다고 덧붙였다.

연구팀은 “이번 연구 결과는 심혈관질환과 상관없이 SGLT2 억제제 치료에 대한 현재 가이드라인의 재평가를 요구한 것"이라고 전했다.

수석 연구자인 조지 연구소 클레어 아노트 박사는 ”이번 대규모 연구 결과, SGLT2 억제제가 심장혈관 질환 병력과 무관하게 2형 당뇨환자의 다양한 하위그룹에서 심혈관질환과 사망으로부터 보호되는 것을 발견했다“며 ”이런 효과의 범위는 환자 유형에 따라 다를 수 있지만, 일관성 있게 이 약물이 심혈관질환 보호 효과를 현저하고 광범위하게 얻을 수 있음을 나타냈다“고 강조했다.


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